越來越多的高齡女性加入了備孕、助孕的行列。然而她們的卵母細(xì)胞數(shù)量與質(zhì)量均顯著下降，胚胎染色體異常，反復(fù)妊娠丟失。

1、什么是反復(fù)妊娠丟失（PRL）？

在國內(nèi)，2016年中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會發(fā)布的《復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治的專家共識》將RPL定義為3次或3次以上的胎兒丟失

近年來，隨著生育年齡的延遲，RPL的發(fā)病率逐年增高，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，對連續(xù)發(fā)生2次或以上的妊娠丟失應(yīng)予重視。反復(fù)妊娠丟失定義中，關(guān)于次數(shù)和是否是連續(xù)性仍存在很大爭議。

2、高齡患者是反復(fù)妊娠丟失的常見人群

其中，胚胎染色體異常所致的流產(chǎn)占50%～70%，是引起RPL的最常見因素。高齡患者，卵巢功能減退，卵母細(xì)胞質(zhì)量及數(shù)目的下降無法逆轉(zhuǎn)，染色體不分離導(dǎo)致胚胎非整倍體率明顯增高，是PRL的常見人群

隨著年齡的增加，流產(chǎn)率顯著提高，臨床上確認(rèn)的各年齡組流產(chǎn)率分別為：20-30歲(9%-17%)、35歲(20%)、40歲(40%)以及45歲(80%)。2020年一項研究納入了15項觀察性研究，共3,082例患者。

結(jié)果顯示，反復(fù)妊娠丟失女性中高齡者占比更高；而高齡者中，PRL發(fā)生率顯著增加。目前國際上以抗苗勒管激素(AMH)＜1.0ng/ml和竇狀卵泡計數(shù)(AFC)≤7界定DOR診斷，其PRL的風(fēng)險分別較卵巢功能正常者升高2.77倍。

3、高齡患者的應(yīng)對措施

（1）抗氧化劑的使用：

輔酶Q10，維生素E的長期使用，理論上可減少卵巢氧化應(yīng)激損傷，從一定程度上降低流產(chǎn)率及PRL率，但尚需高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證實。

（2）生長激素(GH)的使用：

大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，在卵巢刺激時聯(lián)用生長激素，一定程度提高高齡女性顆粒細(xì)胞上FSHR/LHR及胰島素樣生長因子-1（IGF-1）的表達(dá)，改善卵母細(xì)胞內(nèi)線粒體的功能，降低胚胎整倍體率，降低流產(chǎn)率。持續(xù)6周的小劑量（2-8IU/天）長程預(yù)處理方案，與顆粒細(xì)胞/線粒體增殖啟動同步，更符合卵子發(fā)育的生理特點，有助于發(fā)揮作用。

2018年一項納入3,500余個周期的回顧性研究顯示，與對照組相比，高齡女性使用GH組的流產(chǎn)率顯著減低。2019年一項基于波塞冬分組的回顧性分析顯示，GH長程預(yù)處理方案能夠提升高齡DOR患者近3倍的活產(chǎn)率，該研究認(rèn)為獲益主要源于GH改善胚胎質(zhì)量帶來的流產(chǎn)率下降。

（3）促排卵前的預(yù)處理：

高齡DOR患者，卵泡期較短，拮抗劑方案促排卵時卵泡往往大小不一，造成獲卵數(shù)減少。提高卵泡同步性的預(yù)處理至關(guān)重要。自黃體期每天給予小劑量雌激素，可有效降低周期取消率。

（4）促排卵方案的選擇：

在常規(guī)卵巢刺激方案中，針對高齡DOR的患者，通常會提高Gn啟動劑量，以期增加獲卵數(shù)。但目前研究顯示，超過300IU/天的Gn劑量并不能改善高齡DOR患者的妊娠結(jié)局，相反大劑量藥物刺激造成非生理狀態(tài)的內(nèi)分泌環(huán)境，進(jìn)一步打破卵巢氧化應(yīng)激平衡，以“竭澤而漁”的方式募集卵子，導(dǎo)致卵母細(xì)胞減數(shù)分裂、發(fā)育潛能和表觀遺傳修飾異常，核胞漿成熟度不同步，胚胎非整倍體率升高，流產(chǎn)率增加。

而溫和、接近生理方式的微刺激或自然周期方案，減少了卵泡發(fā)育過程中的外源性干擾，減輕了卵巢負(fù)擔(dān)。獲卵雖少，卻具有可重復(fù)周期、多次獲卵的優(yōu)勢，每移植周期臨床妊娠率、流產(chǎn)率與常規(guī)促排卵方案相似，并且減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，不失為一良策。

在臨床治療過程中，仔細(xì)分析流產(chǎn)的原因，對癥處理，不能僅一次流產(chǎn)史，就當(dāng)成PRL一樣所有因素篩查，出現(xiàn)過度診斷和治療，增加的患者的經(jīng)濟(jì)后思想負(fù)擔(dān)。