邱必軍 夏強(qiáng)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院肝臟外科

上海仁濟(jì)醫(yī)院肝臟外科兒童肝移植: 邱必軍 博士微信號(hào)：Doctor-qiu-2013

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對(duì)于各種原因引起的兒童（年齡小于16周歲）終末期肝病、肝功能衰竭和遺傳代謝性肝病，通過外科手術(shù)的辦法將一個(gè)完整或部分的同種異體肝臟植入患兒的體內(nèi)以達(dá)到恢復(fù)患兒正常的肝臟功能或遺傳代謝紊亂的辦法稱為兒童肝移植手術(shù)。

兒童肝移植手術(shù)介紹

兒童肝移植是與人類臨床肝移植并肩誕生的。1963年，Thomas Starzl對(duì)一名3歲的膽道閉鎖患兒Bennie Solis進(jìn)行了全世界第一次肝移植的嘗試，雖然手術(shù)以失敗告終，但其毫無疑問地開創(chuàng)了移植外科的新紀(jì)元。經(jīng)過此后近半個(gè)世紀(jì)的發(fā)展，兒童肝移植在手術(shù)技巧、麻醉管理、供肝獲取與保存、免疫抑制以及術(shù)后并發(fā)癥的處理等方面不斷得到改善，已經(jīng)成為兒童終末期肝病、肝功能衰竭、遺傳代謝性肝病及常規(guī)治療手段無效的肝臟惡性腫瘤的最佳治療手段。

兒童肝移植手術(shù)適應(yīng)癥

對(duì)于各種原因所致的兒童終末期肝病、肝功能衰竭、遺傳代謝性肝病及常規(guī)治療無效的肝臟惡性腫瘤（見下表），肝移植手術(shù)是最佳的治療手段。膽道閉鎖是兒童肝移植中最為常見的病種，在歐美、日本、韓國和中國臺(tái)灣等兒童肝移植發(fā)展比較早的國家和地區(qū)，兒童肝移植手術(shù)中膽道閉鎖疾病占比超過50%，在中國大陸地區(qū)所完成的兒童肝臟移植手術(shù)中，膽道閉鎖疾病占比超過80%。對(duì)于成功實(shí)施葛西(kasai)手術(shù)的膽道閉鎖患兒，如果在葛西術(shù)后退黃效果不理想（術(shù)后3個(gè)時(shí)總膽紅素超過100umol/L）需要考慮盡快進(jìn)行肝移植手術(shù)治療，對(duì)于葛西術(shù)后退黃效果明確的膽道閉鎖患兒如果出現(xiàn)難治性膽管炎、生長發(fā)育遲緩，因肝硬化門脈高壓癥引起的上消化道出血，低蛋白血癥、腹水、凝血時(shí)間明顯延長等肝硬化失代償?shù)呐R床表現(xiàn)時(shí)也需要考慮進(jìn)行肝移植手術(shù)治療【3】。

兒童肝移植手術(shù)適應(yīng)癥

兒童肝移植手術(shù)禁忌癥【4】

絕對(duì)禁忌癥

肝外轉(zhuǎn)移和快速進(jìn)展的肝細(xì)胞肝癌

廣義的肝外惡性腫瘤（伴有肺內(nèi)單發(fā)轉(zhuǎn)移病灶的肝母細(xì)胞瘤除外）

無法控制的系統(tǒng)性感染

嚴(yán)重的多系統(tǒng)的線粒體病

2-丙基戊酸鈉導(dǎo)致的肝功能衰竭

尼曼匹克病C型

對(duì)藥物治療無效的重度肺動(dòng)脈高壓

相對(duì)禁忌癥

伴有血管侵犯的肝細(xì)胞肝癌

經(jīng)過化療后腫瘤仍然快速進(jìn)展

經(jīng)過多學(xué)科介入和支持后仍然高度確定的無依從性

噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥

進(jìn)行社會(huì)心理干預(yù)后仍然無法改變的困難狀態(tài)

兒童肝移植術(shù)前檢查和評(píng)估

兒童肝移植手術(shù)前，患兒需要在其所選擇的肝臟移植醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)進(jìn)行系統(tǒng)的術(shù)前檢查和評(píng)估。

受體術(shù)前檢查和評(píng)估內(nèi)容（以膽道閉鎖為例）

實(shí)驗(yàn)室檢查部分：肝腎功能，血脂，血糖，血常規(guī)，凝血系列，動(dòng)脈血?dú)狻⒀娊赓|(zhì)+鈣、磷、鎂，血型、乙肝兩對(duì)半、丙肝、艾滋、梅毒抗體，甲胎蛋白，血氨，EBV、CMV-DNA， EBV、CMV- IgG IgM）

肝臟及其血管影像學(xué)評(píng)估：

1肝臟血管彩超全套（評(píng)估肝臟大小形態(tài)回聲改變,以及肝動(dòng)脈、肝靜脈、門靜脈形態(tài)

結(jié)構(gòu)管徑大小,有無血栓以及血流情況,尤其需要關(guān)注門靜脈血流方向)

2上腹部CTA: 評(píng)估肝臟以及肝臟比鄰臟器的形態(tài)和結(jié)構(gòu)，肝動(dòng)脈，門靜脈，下腔靜脈的形態(tài)結(jié)構(gòu)，有無血栓,曲張血管等)

3.重要臟器功能評(píng)估

1）心臟彩超：主要用于排除先天性心臟疾病以及肺動(dòng)脈高壓情況，如果出現(xiàn)異常、需要小兒心臟科進(jìn)一步評(píng)估

2）心電圖：主要用于評(píng)估有無病理性的心律失常

3）肺部CT平掃和氣道重建：用于評(píng)估有無肺部感染以及胸廓及氣道發(fā)育異常 動(dòng)脈血?dú)夥治鲈u(píng)估肺的氧合功能

受體檢查和評(píng)估的主要目的是明確肝移植手術(shù)的指征并排除肝移植手術(shù)的禁忌癥，在患兒肝移植手術(shù)指征明確并排除手術(shù)禁忌癥后可將患兒的相關(guān)資料登入中國器官共享分配網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)等待網(wǎng)絡(luò)分配的尸體供肝進(jìn)行肝移植手術(shù)治療，活體肝移植是兒童肝移植中最為常用的手術(shù)方式，術(shù)前需要對(duì)活體肝移植供者進(jìn)行系統(tǒng)的檢查評(píng)估

供者術(shù)前檢查和評(píng)估內(nèi)容

一般病史: 年齡要求大于18歲 小60歲 身高 體重 BMI要求小于28 有無糖尿病

高血壓、血脂異常 吸煙 酗酒 腹部手術(shù)史

2..實(shí)驗(yàn)室檢查部分：肝腎功能，血脂，血糖，血常規(guī)，凝血系列，動(dòng)脈血?dú)?、血電解質(zhì)+鈣、磷、鎂，血型、乙肝兩對(duì)半、丙肝、艾滋、梅毒抗體，甲胎蛋白，血氨，EBV、CMV-DNA， EBV、CMV-IgG IgM，腫瘤標(biāo)記物AFP、CEA、CA199、CA125，女性需要檢查HCG

肝臟及其血管影像學(xué)評(píng)估：

1)肝臟血管彩超全套（評(píng)估肝臟大小形態(tài)回聲改變,以及肝動(dòng)脈、肝靜脈、門靜脈形態(tài)

結(jié)構(gòu)管徑大小)

2)上腹部CTA: 肝臟脾臟CT值之比用來判斷有無脂肪肝、對(duì)于肝臟/脾臟CT值之比小于

0.75、需要通過飲食控制、運(yùn)動(dòng)來糾正脂肪肝，評(píng)估肝臟以及肝臟比鄰臟器的形態(tài)和結(jié)

構(gòu)，肝動(dòng)脈，門靜脈，肝靜脈、形態(tài)結(jié)構(gòu)、有無不適合移植物獲取的血管變異

3) MRCP:用于評(píng)估膽道的形態(tài)和結(jié)構(gòu)、對(duì)于嬰幼兒活體肝移植手術(shù)一般需要切取供者左外

側(cè)葉肝臟作為移植物、一般不通過術(shù)中膽道造影來離斷膽管、但對(duì)于不能準(zhǔn)確判斷膽道

走向的情況時(shí)還是需要進(jìn)行術(shù)中膽道造影的

3.重要臟器功能評(píng)估

1）心臟彩超：主要用于排除潛在心臟疾病，如果出現(xiàn)異常、需要心臟科進(jìn)一步評(píng)估

2）心電圖：主要用于評(píng)估有無病理性的心律失常

3）肺部CT：用于評(píng)估有無肺部感染、腫瘤以及胸廓結(jié)構(gòu)異常 動(dòng)脈血?dú)夥治鲈u(píng)估肺的氧合功能

完成供者配型檢查后進(jìn)行系統(tǒng)性的評(píng)估，如果符合活體肝移植供體要求，選擇恰當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)進(jìn)行活體肝移植手術(shù)治療。需要強(qiáng)調(diào)的是如果供者術(shù)前乙肝核心抗體陽性，受體術(shù)后感染乙肝的風(fēng)險(xiǎn)顯著提高，在預(yù)防性使用核苷類藥物后顯著降低了這部分患兒乙肝感染的發(fā)生率【5】。

兒童肝移植手術(shù)疫苗接種規(guī)劃

部分需要進(jìn)行肝移植手術(shù)治療的患兒，術(shù)前缺乏系統(tǒng)的疫苗接種，而肝移植手術(shù)后因?yàn)槊庖咭种苿┑氖褂脤?dǎo)致部分減毒活疫苗無法在術(shù)后進(jìn)行接種。因此，需要根據(jù)患兒術(shù)前疫苗接種的具體情況來完善疫苗接種規(guī)劃，患兒肝移植術(shù)前需要常規(guī)接種疫苗包括：水痘、麻疹、肺炎球菌、甲肝、乙肝【3】。

減毒活疫苗在肝移植術(shù)后通常禁止接種

水痘疫苗不推薦在接受長期免疫抑制治療的患兒中接種

一些生物合成的疫苗對(duì)于肝移植兒童來說是安全的 對(duì)于低免疫抑制狀態(tài)接種也能產(chǎn)生較好的免疫應(yīng)答

患兒及照顧患兒的家長需要每年接種流感疫苗

術(shù)前免疫一種應(yīng)該在手術(shù)前兩周結(jié)束

兒童肝移植術(shù)后免疫抑制劑的使用

無論是兒童尸體肝臟移植還是活體肝臟移植，手術(shù)后都應(yīng)常規(guī)運(yùn)用有效的免疫抑制劑，使用免疫抑制劑是預(yù)防急慢性排斥反應(yīng)、保證移植物長期存活的關(guān)鍵因素。環(huán)孢素A（Cyclosporine A）和他克莫司（Tacrolimus）均為鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(CNI)類藥物，自問世以來就被廣泛應(yīng)用于兒童肝移植中，兩者作用機(jī)制相似，通過抑制相關(guān)多細(xì)胞因子的產(chǎn)生和表達(dá)來抑制T淋巴細(xì)胞的活化，顯著降低了急、慢性排斥反應(yīng)的發(fā)生率，從而顯著提高了移植物和患兒的長期存活率。他克莫司和環(huán)孢素A是兒童肝移植術(shù)后免疫抑制劑的一線用藥，術(shù)后需要定期監(jiān)測(cè)免疫抑制劑的血藥濃度，并根據(jù)患兒血藥濃度的高低和肝功能狀態(tài)及全身情況來調(diào)整免疫抑制劑的劑量。大部分兒童肝移植中心都將他克莫司作為肝移植術(shù)后免疫抑制方案中的基礎(chǔ)用藥，其免疫抑制效能和其血藥濃度密切相關(guān)，他克莫司主要通過肝細(xì)胞色素P4503A5 （CYP3A5）酶系統(tǒng)進(jìn)行代謝和生物轉(zhuǎn)化，而CYP3A5酶系統(tǒng)的基因型和他克莫司的代謝密切相關(guān)，并根據(jù)供受體CYP3A5酶系統(tǒng)基因型組合分為快代謝和慢代謝兩種類型，對(duì)于快代謝的基因型組合的患兒在移植術(shù)后早期他克莫司血藥濃度很難達(dá)到目標(biāo)治療濃度，常需要使用環(huán)孢素A進(jìn)行抗排異治療【6-7】。

兒童肝移植術(shù)后在以他克莫司或環(huán)孢素A為基礎(chǔ)的免疫抑制方案中，術(shù)后早期為了預(yù)防急性排斥反應(yīng)的發(fā)生，常需要聯(lián)合糖皮質(zhì)激素、驍悉（嗎替麥考酚酯膠囊）及西羅莫司二聯(lián)或三聯(lián)抗排異治療，大部分兒童移植中心建議移植術(shù)后6個(gè)月內(nèi)停用糖皮質(zhì)激素的使用，很多肝移植術(shù)后超過2年的兒童在使用他克莫司（血藥濃度6ng/ml）或環(huán)孢素（血藥濃度100ng/ml）單藥即可維持正常的移植物功能（由采血化驗(yàn)肝功能決定）。對(duì)于一些伴有腎功能損害和基礎(chǔ)腎臟疾病的兒童肝移植患者，由于CNI類藥物的腎毒性，肝移植術(shù)后為了預(yù)防腎功能的進(jìn)一步損害和惡化需要逐漸減少CNI類藥物的劑量，達(dá)到CNI類藥物的最低化使用。兒童肝移植術(shù)后超過5年，如果沒有慢性排斥反應(yīng)病史、肝功能檢測(cè)正常、以及肝臟活檢組織提示門管區(qū)最低程度或沒有炎癥反應(yīng)的表現(xiàn)和小于三級(jí)的纖維化，需要考慮免疫抑制劑的最低化（定義為每天服用一次CNI類藥物）。日本、韓國及歐美的一些移植中心也報(bào)道了一小部分患兒在肝移植術(shù)后完全撤除了免疫抑制劑，達(dá)到了功能性免疫耐受的狀態(tài)【3】。

兒童肝移植術(shù)后并發(fā)癥

兒童肝移植術(shù)后的并發(fā)癥有：原發(fā)性肝臟無功能、肝動(dòng)脈血栓或門靜脈血栓形成、膿毒血癥和多器官功能衰竭（10% span=""）是兒童肝移植術(shù)后1周移植物功能丟失的主要原因，其它一些并發(fā)癥包括急性腎損傷、急性排斥反應(yīng)、慢性排斥反應(yīng)、膽瘺或膽道狹窄、感染（尤其是巨細(xì)胞和EB病毒感染），移植術(shù)后淋巴細(xì)胞異常增生綜合癥（PTLD），高血壓、糖尿病、高脂血癥、慢性腎功能損害、惡性腫瘤等。并發(fā)癥的及時(shí)發(fā)現(xiàn)和診斷并進(jìn)行有效的干預(yù)和治療可以改善患兒的預(yù)后，在兒童活體肝移植手術(shù)中及嬰幼兒（小于3歲）活體肝移植術(shù)后早期采用彩色多普勒超聲評(píng)估肝動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)在預(yù)測(cè)早期肝動(dòng)脈血栓形成的并發(fā)癥中具有重要的作用。對(duì)于嬰幼兒肝移植手術(shù)，由于受體移植手術(shù)前EB病毒血清學(xué)常為陰性，而供體EB病毒血清學(xué)常為陽性，肝移植手術(shù)后隨著免疫抑制劑的使用，常會(huì)引起EB病毒感染，EB病毒長期慢性感染可導(dǎo)致移植術(shù)后淋巴細(xì)胞異常增生綜合癥（PTLD），患兒出現(xiàn)不明原因的發(fā)熱、貧血、腹痛、淺表淋巴結(jié)腫大等癥狀，進(jìn)行腹部B超或增強(qiáng)CT檢查可見腫大的淋巴結(jié)或PET-CT檢查可見代謝異?；钴S的病灶對(duì)于診斷PTLD具有重要的價(jià)值，確診需要通過對(duì)病灶活檢進(jìn)行病理診斷，一旦高度懷疑或確診為PTLD時(shí)需要使用抗EB病毒藥物、降低免疫抑制劑甚至停用免疫抑制劑，經(jīng)過上述治療后病灶仍然無法控制或繼續(xù)進(jìn)展時(shí)需要考慮采取美羅華治療，必要時(shí)也會(huì)采取手術(shù)切除的辦法給予治療【8-10】。

兒童肝移植術(shù)后的長期預(yù)后

兒童肝移植手術(shù)伴隨著人類肝移植手術(shù)發(fā)展的歷史，從1963年Thomas Starzl對(duì)一名3歲的膽道閉鎖患兒Bennie Solis進(jìn)行了全世界第一次肝移植的嘗試，到１９８８年由巴西Ｒａｉａ醫(yī)生報(bào)道的兒童活體肝移植手術(shù)至今歷經(jīng)幾十年的發(fā)展，國內(nèi)外一些移植中心的兒童肝移植手術(shù)技術(shù)已十分成熟，隨著圍手術(shù)期管理水平的不斷提高，術(shù)后長期有效跟蹤隨訪機(jī)制的建立，大部分肝移植術(shù)后患兒都達(dá)到了長期生存的狀態(tài)【1，11】。

兒童肝移植手術(shù)顯著改變了終末期肝病、肝功能衰竭及代謝性疾病患兒的預(yù)后。有研究表明影響兒童肝移植術(shù)后生存的主要因素有受者原發(fā)性疾病、受者術(shù)前體重和營養(yǎng)狀態(tài)、兒童終末期肝?。ǎ校牛蹋模┰u(píng)分、受者術(shù)前ＩＣＵ監(jiān)護(hù)和需機(jī)械通氣的情況、供受者ＡＢＯ血型匹配情況等。國內(nèi)外一些先進(jìn)的兒童肝移植中心，肝移植術(shù)后一年存活率超過90%，15到20年的存活率達(dá)到75%，這些長期存活的兒童肝移植術(shù)后患者生活質(zhì)量良好【3】。

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